哈佛学习识别影响高度的遗传'开关'

在利用数百种遗传的“交换机”后,影响高度的人,人类进化生物学Terence D. Capellini和他的同事发现了一种改变了高度差异的关键基因的教授。Kris Snibbe / Harvard员工摄影师

由于哈佛科学家的工作,高度背后的因素网络变得更加清晰。

由人类进化生物学副教授D. Capelline,一个研究人员的团队发现了数百个影响高度的遗传“开关”,然后进行了功能测试,该功能测试精确地说明了一个开关如何改变高度差异所涉及的关键基因的功能。该研究在12月5日在Elife中描述。

“大约25万人的大型基因组协会研究发现了大约700个与高度相关的遗传区域,”Capellini说。“但在每个地区内,可能有许多单独的单一DNA变体连接在一起,因此存在跨越数千个跨越这些区域的变型。问题是:你如何削减该号码到影响身高的那些特定的变体?“

Capellini说,第一步是将超过60,000种遗传变异的列表缩小到参与骨骼软骨生长板的人。为此,研究人员在开发DNA的小鼠区域的股骨中,其作用为调节性“开关” - 即序列,导致附近基因打开或关闭。

Capellini和同事专注于使用称为ATAC-SEQ的技术“开放”或可用于转录的区域。然而,该方法鉴定了生长钢板软骨细胞中的每种开关,其中许多也不参与骨生长而是碱性的细胞过程。要将“一般”切换与骨骼生长相关的转换 - 因此可能的高度 - 团队在不同的细胞类型中再次进行了相同的测试,并识别在两者中开放的序列。

“如果我们发现在脑细胞和软骨细胞中打开的常见序列,我们可以说它可能会转向一些可能对细胞生活很重要的基因,”Capellini说。“所以我们过滤了那些,但我们没有完全忽略它们,因为他们实际上可能很重要。

“虽然我们首先集中在骨骼特定的交换机上,我们知道有很多输入到高度 - 这是关于我们骨骼的长度,但我们也知道激素触发高度,营养不良会影响高度,等等,所以在那里可能是影响高度的一般遗传因素。“

Capellini表示,研究人员还进行了许多质量控制测试,以确保他们所识别的开关实际上涉及骨骼和软骨开发以及高度。然后,共同作者Michael Guo能够确定只有900个与高度相关的500个变体实际上存在于骨骼的开/关开关中。

为确保此过程确定了独特的高度信号,Capellini和同事执行了额外的分析。

“我们从其他研究中采取了基因组分析,与身高无关,并看着我们是否看到相同的信号,我们没有,这是有道理的,”他说。“我们还看着来自其他细胞类型的切换,看看这些遗传变异是否出现,而且他们没有。这真的建议我们看到的信号非常强大。它不仅仅是关于识别这些交换机的基因组的财产。“

该团队选择一个开/关开关,与称为软骨素合酶1的基因相关,这在软骨细胞产生了硬化为骨的细胞外基质中起关键作用。反过来,该基因影响小鼠和人类的股骨长度。

“我们做了一些测试,以了解这款交换机如何影响Chsy1活动,发现这两个版本 - 对于更高的高度和更短的高度 - 作为基因上的阻遏物,”卡佩尔尼说。“但令人惊讶的是,越来越高的变种并不强烈。”

为了验证交换机实际上以抑制方式作用,研究人员使用CRISPR工具完全从人类软骨细胞中脱离开关或变体,并达到基因表达的强烈增加。

前进,Capellini和同事希望利用高吞吐功能方法来了解每个变体在人类高度中发挥作用,并开发其他方法来测试所有60,000多种变体,以便以更加无偏见的方式研究高度。

出版物:Michael Guo,等,“生长蛋白软骨细胞的表观遗传析穿洞察监管遗传变异影响高度,”Elife,2017; DOI:10.7554 / Elife.29329

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