健康教育网在异常温暖的2月早晨，马克·皮尔森（Mark Pierson）乘车20分钟即可到达明尼阿波利斯（Minneapolis）一家大型宠物店。明尼苏达大学免疫学实验室的研究员皮尔森经常来这里买老鼠，所以大多数工作人员都认识他。今天，他要价十英镑，而一名员工则将他们从一个玻璃盒子里捞出来。皮尔森要求较小的老鼠，因为它们通常更年轻，但他太挑剔。他们可能都有他想要的东西：细菌。
这些小鼠即将进入该国最严格控制的实验室之一，该实验室通常保留用于研究诸如结核病和基孔肯雅病毒等危险病原体的设施。啮齿动物可能不会携带严重的人类感染，但是它们确实藏有疾病，对建筑物中数百只其他研究老鼠构成了严重威胁。
宠物店的老鼠将要结识新的室友。每个人都将与一群有光泽的黑色实验老鼠铺床，共享食物，水，被褥，以及最重要的是病原体。到目前为止，实验室老鼠一直被保持在干净整洁的环境中，没有大多数疾病，所以有些会生病和死亡。其余的将发展出更强大的免疫系统，更像野生小鼠，甚至可以说是人类。
“即使我们设法做到，”住户也不要生活在经过消毒的环境中。 / h3>下载MP3
皮尔森的所作所为违反了规则。50多年来，科学家一直致力于使实验室小鼠更清洁。在当今的大多数实验室中，对动物的笼子进行消毒，并对它们的水瓶和食物进行消毒。明尼苏达大学的免疫学家戴维·马索普斯特（David Masopust）说：“我们竭尽全力将自然传染经验排除在老鼠屋之外。”皮尔森工作的实验室的负责人戴维·马索普斯特（David Masopust）说。这些努力取得了回报：随着病原体的混杂作用得到控制，小鼠实验的可变性降低了。
但是，现在有大量研究表明，这种清洁是有代价的，使啮齿动物的免疫系统发育迟缓。为了寻求标准化和一尘不染的小鼠，科学家使这种生物成为人类免疫系统的不那么忠诚的模型，这种模型在充满微生物的世界中发展。这可能会对研究人员将治疗和疫苗从实验室引入临床的严重影响。尽管尚无法将特定的故障归因于标准鼠标模型无可挑剔的卫生状况，但Masopust认为人工环境必须发挥一定作用。众所周知，将治疗方法从动物转移到人类的成功率是惊人的，据估计，进入临床试验的药物中有90％失败了。Masopust说：“渊源不得不怀疑您有时是否只是因为您处于清洁的环境中而被误导了。”
这就是为什么他和其他研究人员正在开发更脏的模型，以便更好地复制自然环境中免疫系统的发展方式。一些小组给了小鼠感染2,3，另一些给了他们更自然的微生物组4,5。但是，饲养较脏的老鼠可能会有风险。宠物店的老鼠感染了如此多的病毒，就好像它们来自“狄更斯孤儿院”一样。哥伦比亚密苏里大学的微生物组研究员亚伦·爱立信（Aaron Ericsson）说。实验室动物的看护者非常重视生物安全，小鼠是宝贵的资源。“您要做的最后一件事是爆发某种疾病。”？/ p>
洗碗土
Masopust十多年前开始考虑清洁问题。他对实验室小鼠的免疫结构与人类的免疫结构差异感到震惊。当时，许多研究人员将差异归咎于遗传学，但Masopust怀疑实验小鼠的不同之处部分在于它们的居住地。“这是一个老鼠问题，”他想知道，“这真的只是一个实验室鼠标问题吗？” / p>
肮脏的室友使实验鼠更有用
为了回答这个问题，Masopust开始将实验室小鼠的免疫系统与他困在谷仓中并从宠物店购买的小鼠的免疫系统进行比较。实验室小鼠的血液中具有更少的抗癌和抗感染记忆T细胞（即以前已经暴露于病原体的免疫细胞）。他们在体内其他组织中几乎也完全缺乏T细胞。人类，野生小鼠和宠物店小鼠正蜂拥着这些组织驻留记忆T细胞。总体而言，实验室小鼠的免疫系统看起来经验不足，更像是人类婴儿而不是成人。
Masopust怀疑过去的感染起了重要作用。如果是这样，他认为他可能能够通过将实验小鼠的免疫系统暴露于传染原中来诱导其变化。如果实验室的问题是清洁，他是否可以使它们更脏？
他设计了一个看似简单的实验：将一只宠物店的老鼠放到有几只实验老鼠的笼子里。实验室的老鼠会捡拾宠物商店的老鼠所携带的所有东西（从毛螨，pin虫到小鼠肝炎的所有东西），并且可能在免疫学上变得像宠物商店的老鼠一样。这种共存的方法将使研究人员“珍惜我们珍藏的定义清晰的近交菌株，并使它们更接近人类所具有的正常免疫体验”。与Masopust合作的明尼苏达大学免疫学家Stephen Jameson说。
但是有一个主要的障碍：研究人员无处放置细菌缠身的啮齿动物。“最后我想做的就是污染我的同事们的”小鼠殖民地，马普斯托普说。当他第一次与动物资源工作人员讨论该实验时，“肯定会诱发心”吗？他说。但好运来了，大学即将在Masopust自己的大楼里建造一个高防护实验室。该设施专为三级生物安全（BSL-3）研究而设计，这意味着该设施将安全地包含可感染人类的病原体。但这也可以防止小鼠病原体传播到其他小鼠。2013年，Masopust和他的同事设法在那儿找到了房间。他说：“泪是幸运的。”未被充分利用。他们需要收入。如今，这使他们变得豁达。如今，这个房间在塑料笼子中安置了500只老鼠，每只老鼠都装有几只光滑的实验室老鼠和一只松散的宠物店老鼠。
在与宠物店小鼠bun混一个月后，新近变脏的实验室小鼠具有许多与野生和宠物店小鼠相同的免疫学特征2。它们具有比正常实验室小鼠更高的分化记忆T细胞，并且发育了组织驻留记忆T细胞。标准实验室小鼠在免疫学上看起来与新生婴儿相似，无论它们的哪个基因或多或少都具有活性，但宠物店和共同饲养的小鼠的基因活性谱与成人相似。当研究人员用单核细胞增生性李斯特菌细菌感染时，脏老鼠也比干净老鼠具有更大的抵抗力：感染后三天，它们携带的细菌数量下降了四个数量级以上，与实验室的反应相当已经针对这种细菌进行了疫苗接种的小鼠。
老鼠屋可能破坏实验
Masopust开始在BSL-3实验室工作后不久，密苏里州圣路易斯华盛顿大学的一名免疫学家赫伯特·维珍（Herbert Virgin）和他的同事们就独立开展了一项类似的项目，以了解实验室小鼠的免疫系统。但是，他们没有使用宠物店的小鼠来传播感染，而是决定自己传播感染，这种方法比共同住房提供了更多的控制权。蒂芬妮·里斯（Tiffany Reese）当时是维尔京实验室的一名成员，现在是德克萨斯西南大学的病毒免疫学家，他说：“我也接受过病毒学家的培训，我想知道病原体是什么。”达拉斯医疗中心。
他们选择了四种病原体：两种类型的疱疹病毒，一种流感病毒和一种称为蠕虫的肠道蠕虫，这种蠕虫会长期感染小鼠的小肠。这些病原体都与那些经常感染发展中国家儿童的病原体相似。研究人员每次给小鼠一次感染，并让它们有时间恢复，然后再进行下一次感染，这与人类感染后先恢复然后再感染相同。另一组小鼠接受了生理盐水的模拟接种。最终的免疫挑战是针对黄热病的疫苗接种，该疫苗使用了活的但弱化的病毒形式。
与Masopust组一样，研究人员注意到顺序感染的小鼠发生了显着变化3。他们的基因表达谱和对疫苗的反应不同：起初，两组的抗体反应相同，但是一个月后，被共感染的小鼠的抗体水平较低。目前尚不清楚这种差异是否影响疫苗的效果。维尔金说：“人们认为陪审团是否有任何特定的用途。”不过，他希望这些更脏的模型将导致对免疫系统的更多机械理解。
野性的呼唤
其他研究人员在寻找脏老鼠时已经绕开了宠物店。位于马里兰州贝塞斯达的美国国立糖尿病，消化与肾脏疾病研究所（NIDDK）的免疫学家Stephan Rosshart已开车数百公里，拜访了该州和哥伦比亚特区的马bar，以收集野生老鼠。
Rosshart于2013年加入了NIDDK免疫学家Barbara Rehermann的实验室，两人开始研究微生物组的文献资料，这些微生物群是存在于较大生物体内的微生物的集合。研究表明，微生物组对免疫系统具有巨大的影响，但是他们发现的大多数论文都是基于对两种类型的实验小鼠的比较得出的：有些具有实验室来源的微生物组，而有些根本没有微生物组。Rosshart想知道，如果他给实验小鼠提供野生微生物组，将会发生什么？这样可以保留小鼠的遗传背景，但使其生理学更接近野生表亲。
Rosshart对他的野生微生物组捐献者有特殊的要求：他想要一个成年，遗传上类似于实验小鼠，并且没有病原体，因此它没有感染美国国立卫生研究院（NIH）小鼠的风险。Rehermann说：“泪水试图说服Stephan，这是一个非常糟糕的研究想法，因为它非常困难。”但是罗斯哈特不能说服。因此，每天早晨，他开车到3至10个谷仓之间，清空100多个老鼠陷阱，然后与老鼠一起开车回到NIH。然后，他解剖了它们并保存了它们的组织和粪便。到了晚上，他追踪了路线，收集了更多的老鼠，并用花生酱诱捕了新的陷阱。他的日子开始于下午4:30。并在午夜左右结束。他每周七个天遵循此例行程序，为期两个月。他说：“当您这样做时，一个星期很有趣，但是过了一会儿却变得非常具有挑战性。”
到最后，罗斯哈特已经处理了800多只老鼠。他和他的同事们选择了三个具有正确遗传学且无病原体迹象的人。他们将微生物从动物粪便中转移到了怀孕的无菌小鼠身上。当这些小鼠出生时，他们将这个微生物组传递给了它们的幼崽。研究小组将这一组与无菌小鼠进行了比较，该小鼠的微生物组来源于经过消毒的实验室环境。
然后他们用适应老鼠的流感病毒感染了老鼠。 92％的野生微生物组小鼠存活下来，而只有17％的标准实验室微生物组小鼠存活下来。当研究人员将其暴露于引起结肠癌的化学物质后，野生微生物组小鼠也患上了轻度疾病。Rehermann说：“具有挑衅性的假设是，如果您将鼠标制作成更像自然界中的真实鼠标，那么对于生活在自然界中的人类来说，这将成为更好的模型。”
但是，更多的野性并不会总带来更大的抗感染能力。上个月，新泽西州普林斯顿大学的进化生态学家安德里亚·格雷厄姆（Andrea Graham）和她的同事们发现，让实验小鼠重新野生后，它们更容易感染蠕虫病毒5。格雷厄姆（Graham）免费给她的实验小鼠提供了八个室外围栏。当她发布第一批产品时，他们立即开始探索围墙，挖掘洞穴并取样新食物。嘿，很高兴。她说，他们拉了几个通宵的夜晚。他们遇到的微生物显着影响了小鼠控制某些类型寄生虫的能力。格雷厄姆实验室的小鼠倾向于很快清除寄生虫感染。但是在户外，“在几周之内他们就承受了巨大的蠕虫负担”？她说。研究人员仍在试图解释为什么会这样，这可能有助于揭示免疫系统如何在更自然的环境中发挥作用。Rosshart说，也许该系统优先考虑与致命性较低的感染（例如蠕虫）相比，与致命的微生物（病毒和细菌）作斗争。他补充说：“他对所有事物的免疫反应都不是完美的。”
肮脏的模型引起了极大的兴奋。“在许多方面，它们都是具有里程碑意义的研究，” Taconic Biosciences微生物组产品和服务负责人亚历山大·毛埃说。他是纽约伦斯勒的实验室动物的繁殖者和供应商。他说，这些肮脏的小鼠将使研究人员“可以研究正常小鼠模型中不会发现的保护性免疫的不同机制”？
大众模型
但是研究人员还不知道哪种模型最适合哪些研究问题。例如，在Masopust版本中，每组实验小鼠都会得到不同的病原体混合物。Masopust说，这既是诅咒又是福气，因为人类也是多变的。在维珍设计中，小鼠获得了确定的病原体集，但是对免疫系统的影响却非常强大。
英国爱丁堡大学的免疫学家埃莉诺·莱利（Eleanor Riley）说，这些模型都无法完全复制自然界中发生的事情6。野生小鼠与实验室小鼠在许多方面有所不同：饮食可能起一定作用，或影响性别，日光或温度。她说：“眼泪，我们需要与生态学家和动物学家更多地合作，并审视现实世界。”“这里有采取略微简化，简单化的方法的危险。”
维珍表示，即使在实验室中重新创建如此简单的野外版本也令人头疼。“不要以为人们有任何疑问，这很重要，但实际上进行实验需要大量基础设施。”野生微生物组模型解决了病原体工作的许多问题，但正如Rosshart所知，捕捉野生老鼠有其自身的挑战。
肮脏的小鼠模型是否比标准的实验室小鼠更好地代表了人类的病情，并为药物提供了更好的试验依据，还有待观察。理想的实验将包括采用在临床试验中失败的疗法，然后在新模型中对其进行重新测试，以查看结果是否与人类所发生的相符。
Masopust小组正是与两家制药公司合作开展的工作。一个人的疗法在人体研究中失败了，该公司想知道脏老鼠是否可以预测到这种失败。另一个要求Masopust使用他的小鼠测试在干净的小鼠中效果很好的候选疗法。初步数据表明，它对脏老鼠没有太大作用。
脏老鼠的殖民地正在其他地方涌现。华盛顿州西雅图市贝纳罗亚研究所的免疫学家丹尼尔·坎贝尔（Daniel Campbell）去年12月从美国国立卫生研究院（NIH）获得了一笔赠款，用于建立自己的收藏。他和他的同事希望测试他们为自身免疫而开发的治疗方法，其中免疫系统开始攻击健康组织。在无病原体的小鼠中，针对这种情况的疗法似乎效果很好。但是“其中许多人还没有真正将其很好地转化为人类”？他说。坎贝尔认为，脏老鼠的免疫系统比标准实验室老鼠发达，可能是测试这些疗法的更现实的模型。例如，它们可以使研究人员更好地检测出不良副作用。他说：“他的关注是安全。”
坎贝尔说，建立并运行共同住房模型一直是一个挑战，但他认为结果值得解决。而且他的许多同事都提出了一个问题，他们希望在准备好克隆后对脏老鼠进行测试。他说：“泪水引起了很大的兴趣。”“以为他们都想进去。”？/ p>
自然556，16-18（2018）
