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麻省理工学院的研究表明了一种新的探讨阿尔茨海默病治疗方法，揭示了通过阻断称为HDAC2的酶来反转内存损失的新方法。
在阿尔茨海默氏症的患者中，形成新记忆所需的许多基因被遗传封锁关闭，促进了这些患者中所见的认知下降。
麻省理工学院研究人员现在已经表明，通过干扰形成封锁的酶来反转小鼠中的记忆损失。酶称为HDAC2，通过如此紧密地冷凝它们来转动基因，使得它们无法表达。
几年来，科学家和制药公司一直在努力开发阻止这种酶的药物，但大多数这些药物也阻碍了HDAC家族的其他成员，这可能导致有毒副作用。通过阻止其与称为SP3的绑定合作伙伴的互动，MIT团队现在已经找到了一种精确的目标HDAC2。
“这很令人兴奋，因为我们第一次找到了HDAC2调节突触基因表达的特定机制，”麻省理工学院的菲尔特研究所主任Li-Huei Tsai说，学习和记忆研究所和研究的高级作者。
阻止该机制可以提供一种在阿尔茨海默氏症患者中治疗内存损失的新方法。在这项研究中，研究人员使用了大量的蛋白质片段来干扰HDAC-2，但他们计划寻求更易于部署作为药物的较小分子。
Piceer Institute Postdocs Hidekuni Yamakawa，Jemmie Cheng和Jay Penney是该研究的主要作者，它出现在8月8日版Offell报告中。
令人难忘的互动
2007年，TSAI首先发现阻断HDAC活性可以反转小鼠中的记忆损失。有几类HDAC，它们的主要功能是修饰组蛋白 - 蛋白质周围的蛋白质缠绕，形成称为染色质的结构。这些修饰凝结染色质，使得在不太可能表达的DNA的延伸的基因中。
人体细胞具有大约十几种形式的HDAC，并且Tsai以后发现HDAC2负责阻断存储器连接的基因。她还发现HDAC2在人类阿尔茨海默氏症患者和几种疾病模型中升高。
“我们认为HDAC2用作记忆基因表达的主调节器，并且在阿尔茨海默病期间，它升高，因此它导致那些内存基因表达的表观封闭式，”她说。“如果我们可以通过抑制HDAC2活动或减少HDAC2水平来除去封闭，然后我们可以去除学习和记忆所需所有这些基因的封锁和恢复表达。”
大多数现有的HDAC抑制剂，其阻断HDAC2也会影响HDAC-1，这可能具有毒性副作用，因为HDAC1是细胞增殖所必需的，特别是在白色和红细胞的生产中。
为了找到更具体地靶向HDAC2的方法，TSAI旨在鉴定蛋白质，帮助酶结合记忆形成所需的基因。首先，她分析了来自没有阿尔茨海默病的人的淘汰脑样本的基因表达数据，其中包括28种高清2级和35个具有较低水平的大脑。该搜索产生了超过2,000个基因，其水平紧密匹配HDAC2水平，表明这些基因可能与HDAC2串联工作。
基于他们已经知道这些基因的功能以及它们如何与HDAC2进行物理互动，研究人员挑选出三种基因进行进一步测试。这些测试表明，呼叫HDAC2至染色质需要一种称为SP3的基因以制定其阻断内存连接的基因。
研究人员还研究了阿尔茨海默患者患者的后期大脑的基因表达数据，发现HDAC2和SP3水平之间的几乎完美的相关性。
具体目标
然后，研究人员探讨了如果在阿尔茨海默病的鼠标模型中降低SP3水平，则探讨会发生什么。在这些小鼠中，与其先前研究过阻断HDAC2的效果的相同类型，他们发现取消激活SP3也恢复了形成长期存储器的小鼠的能力。
研究人员使用了一种短的RNA链来在这些实验中进行遗传“敲低”，但对于这种方法可用于潜在恢复人类患者的记忆功能，科学家可能需要以小的形式开发一种药物蛋白质或化合物。
为此，研究人员鉴定了与SP3结合的HDAC2蛋白的截面。当它们设计神经元以过度产生HDAC2片段时，片段升高了大部分可用的SP3，使其免于结合HDAC2并释放封锁存储器连接的基因。此外，片段不会干扰细胞增殖，表明这种更具靶向的方法不会具有更多通用HDAC抑制剂的不良副作用。
“这种治疗方法是HDAC2的作用特异性，并且不影响其他HDAC，例如近同源物HDAC1。数据提出希望靶向SP3的治疗策略或使用HDAC2的SP3的相互作用可能会克服缺乏HDAC2抑制剂特异性的问题，“德国神经退行性疾病的教授，德国神经退行性疾病的教授说，他不参与该研究。
用于阻断本研究中的相互作用的研究人员具有约90个氨基酸的蛋白质片段，这可能太大而不能用作药物，因此研究人员希望识别仍然有效的较小的细分，或者找到一种化合物，也破坏SP3-HDAC2相互作用。
Tsai还希望进一步研究发现与HDAC2相关的一些其他基因，希望鉴定其他药物靶标。她还计划探讨这种方法是否可用于治疗其他涉及HDAC2水平的其他疾病，例如错误的应激障碍。
该研究由Robert和Renee Belffer Family Foundation提供资金。
出版物：Hidekuni Yamakawa等，“转录因子SP3与HDAC2合作，调节神经元的突触功能和可塑性，”细胞报告，2017年; DOI：10.1016 / J.CELREP.2017.07.044
