斯微生物mRNA技术：催生新一代疗法的医学革命

文章源自公众号:弗若斯特沙利文

1、mRNA技术概览

基于mRNA技术的疗法,是将体外合成的mRNA递送到人体中的特定细胞,mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。mRNA作为疫苗或药物,可应用于预防传染病、治疗肿瘤和蛋白替代疗法。

针对传染性疾病的mRNA疫苗编码相关病原体的抗原,注射后可在体内表达出特异性的抗原,可同时诱导细胞免疫和体液免疫,刺激产生相应抗体和免疫细胞,用以预防相应病原体。

将编码肿瘤特异性抗原靶点的mRNA通过特定的方式递送到体内,使这些肿瘤特异性抗原翻译并呈递到细胞表面,进而激活免疫系统,使其能特异性识别并杀伤肿瘤细胞。

通常情况下,蛋白质替代疗法用于治疗罕见的单基因疾病,旨在恢复酶的功能。蛋白质合成困难,给药存在诸多难题且价格昂贵,而利用mRNA将人体变成自身蛋白质的加工厂,理论上是经济可行且高效的方式。

mRNA药物靶点丰富,不受靶点蛋白成药性,胞内/外限制。mRNA序列设计简便,利用患者自身细胞产生分子,绕过化学合成中的挑战,且自身诱导产生的分子药效更强。mRNA生产平台具有较强的延展性和可复制性,易于规模化生产。

2、mRNA市场分析及竞争格局

在全球,mRNA技术已成为各大药企和生物技术公司积极布局的重要赛道。以Moderna、BioNTech和CureVac为代表的国际企业,除了在传染病领域布局多种预防性疫苗,还在肿瘤治疗领域进行相关布局,包括通用型肿瘤疫苗、个性化肿瘤疫苗和肿瘤细胞因子补充。

据统计,截至2022年3月31日,全球mRNA药物进入临床管线的共有56个,研发主要集中在疫苗领域,约占84%,而治疗性药物占比约为16%。除mRNA新冠疫苗紧急上市外,其他大多处于早期阶段,mRNA研发主要处于临床I期阶段,约占总数量的40%。

来源:弗若斯特沙利文

在国内,mRNA市场仍处于早期发展阶段,已有数家生物技术公司在研发上展现出潜力,7家公司的mRNA药物获得CDE临床批件,其中斯微生物是拥有临床阶段管线最多,且涉及适应症最广的公司。斯微生物管线聚焦于传染病预防和肿瘤治疗两大领域,新冠mRNA疫苗产品正在全球开展II期临床试验,在国内开展I期临床试验,针对晚期实体瘤(包括肺癌、食管癌和消化道肿瘤)的个性化肿瘤疫苗产品正在全球和中国开展临床I期试验。

2020年底,由Pfizer/BioNTech和Moderna分别研发的两款mRNA新冠疫苗获得紧急使用授权,2021年两款疫苗全球销售额高达587亿美元。

与传统疫苗相比,mRNA疫苗研制周期短,序列易于修改,能够快速更新迭代以响应不断出现的变异毒株,生产基于通用的技术平台,提供了灵活的、大规模的、快速的、具有成本效益的生产流程,且产能爬坡速度极快,批次产量可以达到亿剂, 应对突发性流行病学危机优势明显;mRNA疫苗打破了传统灭活、减毒活疫苗的免疫激活模式,创新性利用人体本身细胞表达抗原蛋白,可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应,产生更高的保护率。同时,相较于其他创新性疫苗(如DNA疫苗,毒性较强且需要进入细胞核中转录为mRNA,而mRNA只需要进入细胞质就能表达)具有更高的安全性,数亿剂mRNA新冠疫苗的接种,其安全性得到了充分的验证。mRNA技术优势明显,将会是新型疫苗开发的首要选择。

短期而言,预防性疫苗市场主要源于新冠产品,中长期而言,凭借mRNA疫苗在靶点数量、疗效、安全性和生产工艺的优势,会拓展到更多感染性疾病的预防中,如流感病毒疫苗、流感呼吸道合胞病毒疫苗、疟疾疫苗等领域。除预防性疫苗外,免疫疗法治疗肿瘤也是目前mRNA技术的研究热点,传统的免疫疗法需注射抗原到体内,蛋白质给药存在诸多困难,合成困难且价格昂贵,而注射人工合成的mRNA到体内,指导人体合成对应的抗原蛋白,是有效且经济的方式。在肿瘤治疗领域,存在大量的患者数量及临床未满足需求,未来肿瘤治疗性疫苗市场规模会持续攀升。总体而言,在递送技术和稳定性方面取得改善和进步以后,mRNA具有非常强的竞争优势,有潜力成为跨应用领域的产品,市场发展空间广阔。

3、mRNA疗法核心技术及挑战——药物递送系统

由于mRNA分子量大、免疫原性强、容易降解,需借助递送系统以发挥作用。递送系统与mRNA分子结合,需在全身给药时保护其不被血清中的RNA水解酶降解,从而保证mRNA可以顺利到达靶细胞,然后以内涵体通过胞吞作用进入细胞。通常情况下,内涵体进入细胞质后,会被直接送至溶酶体进行分解。因此,递送系统还需在内涵体到达溶酶体前,将mRNA从内涵体中释放出来。mRNA逃离内涵体进入细胞质后,会游动至核糖体并在此翻译为蛋白质。

mRNA疫苗常用的递送方法和载体

来源:Nature Reviews Drug Discovery

mRNA主流的递送系统从鱼精蛋白逐步发展脂质类递送系统。脂质类递送系统包括脂质体(liposome)、脂质纳米粒(lipid Nanoparticle,LNP)、脂质多聚物纳米载体(Lipopolyplex,LPP)。

脂质类中的LPP是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层脂质体膜具有更好的包载、保护mRNA的效果,LPP的内核能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP靶向树突状细胞效果优异,能够更好的通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应,达到理想的治疗效果。斯微生物是唯一一家使用非LNP递送系统的公司,并拥有LPP自主知识产权。