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正常的红细胞（左）与典型的遗传性球形胞织曲线症（中间）和隐性遗传性球致症（右）的人中的红细胞。（照片来源：帕特里克加拉格尔）
红细胞在人体中携带氧气，是生存的必要功能。贫血导致某人的红细胞比正常较少。世界上最常见的血液障碍，贫血患有许多不同的品种 - 轻度至严重，获得或遗传。
耶鲁儿科医生和遗传学家帕特里克加拉格尔，M.D.，研究遗传性球胶质症（HS），一种与溶血性贫血相关的遗传疾病，当红细胞被破坏而不是由于异常膜而产生的。编码α-光谱的基因中的一种新型突变，对正常红细胞膜的蛋白质，是许多隐性遗传性球致症（RHS），最严重的疾病形式的许多情况，报道了Gallagher的团队ina纸张发表临床调查杂志（JCI）。
“与许多其他细胞相比，红细胞与许多其他细胞相比是不寻常的，因为它们在整个循环系统中旅行，”JCI纸上的Gallagher说，Gallagher说。“当红细胞在动脉中快速移动时，它们的膜必须保护它们免受剪切应力。当它们通过微小的毛细血管挤压时，细胞显着变形，因此它们的膜必须非常灵活。“
他解释说，α-光谱为红细胞膜提供强度和灵活性，帮助细胞保持其形状和完整性，同时通过身体进行电路。在其膜中没有足够的α光谱的细胞遭受膜损伤，减去强度和柔韧性。
然后被脾脏捕获并破坏了这些受损的α-光谱缺陷的红细胞。过度去除受损的红细胞导致贫血，在某些情况下是危及生命的。
“在这项研究中，我们研究了许多人的RHS，”Gallagher说。“已经知道RHS与α光谱中的隐性遗传异常相关联。”
他的团队通过寻找患者α-Spectrin基因的外显子中的突变开始。外显子是基因中的序列，其提供用于制备蛋白质的精确方向，而内含子是外显子之间的DNA序列。内含子在MRNA的产生期间拼接出来，因此它们不是成熟蛋白的一部分，这就是为什么遗传学家在试图P出来时遗传突变在蛋白质制造时出现的原因开始。
“虽然我们研究的许多RHS患者有外显子突变，但在其中一些 - 假设隐性继承 - 我们只发现一个突变，而不是两个，”Gallagher说。“我们甚至在其α-光谱基因中有几个没有外显子突变的患者，即使它们有α-光谱缺乏红细胞的RHS。”
他解释说，只有一个人在两种基因副本上有突变，只表达了隐性遗传的病症，所以如果某些RHS患者有一个或没有外显子突变，则单独的外显子的突变不能解释这些RHS病例。
但球队一直在寻找错误的地方，加拉格尔说：它们鉴定的突变被隐藏在α-光谱基因的内含子中。
“所以，我们做了全基因组测序，”他继续“，发现罕见的罕见变体在α-光谱基因内含子，其仅在文献中仅描述一次。但是如果这种罕见的变种 - 在几个患者之前描述的那种罕见的变种 - 只是一个偶然的发现，或者如果它与这种疾病有任何关系的偶然发现。“
事实证明，本研究中的所有患者都具有一个或更少的外显子突变具有这种罕见的内含子突变。
通过迷你基因剪接测定 - 在作用中观察到缺陷基因的加工 - 该团队表明内含子突变导致拼接误差，称Gallagher表示。发现内含子突变加强了剪接的交替的“分支点”，导致MRNA异常，或对α光谱组件的不正确指令。然后，使用基因编辑使细胞系具有内含性突变，研究人员证明了该异常MRNA受细胞的质量控制机制的快速降解，该过程称为废话介导的衰减。因此，这种异常mRNA在它均可以为任何α-光谱蛋白质中消失。这种α-光谱缺失的缺失导致α-光谱缺陷的红细胞比例增加，然后在患者中作为严重溶血性贫血呈现。
“HS可以是子宫症状的，”Gallagher说，“，如果没有治疗，可能导致新生儿时期的胎儿死亡或死亡。引入美国的一些患者患有一个兄弟姐妹，他在该疾病的子宫中死亡，其下一个需要子宫和产后输血。“
大多数含有典型HS的人被脾切除术治疗，除去脾脏。“即使血细胞膜仍然在其余剩余的寿命仍然异常，脾脏也不是为了捕获那些异常细胞，这仍然可以随着它们携带氧气，”他说。
然而，鉴于条件的罕见 - 2500-5,000人的稀有性 - 占主导地遗传的HS - 疾病的隐性形式甚至不那么常见，并且可能难以诊断。因此，RHS的患者可能不会及时获得适当的治疗，并指出这是找到这种内含子突变如此令人兴奋的原因之一。
他说，它将更新用于筛选DNA的市售诊断基因面板，以便更新用于HS突变的可商业上可获得的诊断基因面板，这意味着更多的病例将被正确诊断出来。这些改进的基因面板可以帮助提供者选择最有效的治疗方案，因为脾切除术有时会因RHS的患者而失败，他们可以改为需要造血干细胞移植，Gallagher注意。最后，更好的基因面板将允许对HS家族历史的前瞻性父母进行更准确的遗传咨询。
耶鲁是良性血液学的领导者（对非癌症血型疾病的研究），加拉格尔的研究吸引了与夏威夷远远地区的参与者，也可以像Guilford一样接近CT。这项新工作建立了耶鲁研究人员近50年的调查历史，进入HS等血液疾病的遗传基础。该地区的一些耶鲁领导人包括DRS。Vince和Sally Marchesi，Sherman Weissman博士博尔纳德博士博士忘记了，霍华德·贝斯博士，霍华德皮尔森博士，乔恩博士。
本研究部分受到国家卫生研究院的支持。
额外的设备捐赠以协助这项研究来自Arnold J. Alderman家族。
其他作者包括Yelena Maksimova，Kimberly Lezon-Geyda，Susan J. Baserga和Yale的Vincent P. Schulz，以及彼得E. Newburger，Desiree Meideros，Robin D. Hanson，Jennifer Rothman，Sara以色列，Donna A. Wall ，罗伯特F. Sidonio Jr.，Colin Sieff，L. Kate Gowans，Nupur Mittal，Roland Rivera-Santiago和David W. Speicher。
