健康教育网
蛋白质折叠漏斗是赖斯理论生物物理中心创建的算法的产物，是蛋白质从初始软盘状态到折叠的功能单元时所能移动的能量格局的图形表示。漏斗显示出平滑的坡度以及露头，在该露头处，蛋白质的某些部分可能会暂停而其他蛋白质会被赶上，并且还会捕获可能导致蛋白质错误折叠的陷阱。新赖斯的研究表明，进化与物理学之间的相互作用是如何发展出保存有用蛋白质所必需的技能的。由理论生物物理中心提供
赖斯大学的一个生物物理学家团队使用计算机模型来证明，蛋白质长期进化所涉及的能量格局与折叠过程所涉及的能量格局本质上相同，而折叠过程仅需几微秒的时间。
大自然的艺术和工程技能体现在蛋白质，生命的强大分子机器中。赖斯大学的科学家现在已经运用他们独特的理论来说明进化与物理学之间的相互作用是如何发展这些技能的。
由生物物理学家Peter Wolynes和JoséOnuchic领导的Rice小组使用计算机模型表明，描述自然界如何在进化的时间尺度上选择可行的蛋白质序列的能量图景，所使用的力与使蛋白质折叠不到一秒钟的力基本相同。对于蛋白质，能量分布图用作图，显示它们折叠时可能采取的多种形式。
研究人员计算并比较了天然蛋白质从正面到背面的折叠（基于在亿万年间形成的基因组序列）和从背面到正面的折叠（基于在几微秒内形成的蛋白质的结构）。结果提供了关于自然界如何选择有用的，稳定的蛋白质的信息。
除了展示进化的原理外，他们的研究还旨在为科学家提供更好的预测蛋白质结构的方法，这对于理解疾病和药物设计至关重要。
《美国国家科学院院刊》上的研究表明，当赖斯团队的两种理论方法（一种进化方法，另一种基于物理学的方法）应用于特定蛋白质时，对于研究人员所说的蛋白质，它们得出相同的结论。选择温度，用于衡量蛋白质的能量构图指导了进化的过程。在每种情况下，选择温度都低于蛋白质实际折叠的温度。这表明景观形状对于进化的重要性。
科学家写道，较低的选择温度表明，随着功能性蛋白质的进化，它们被限制为具有“漏斗状”的能量分布。
近二十年前奥努契奇和沃林斯提出的折叠理论已经表明了进化与物理学之间的这种联系。以基因编程的氨基酸线性链开始的蛋白质，眨眼间便折叠成3维天然状态，因为它们已经进化为遵循最小的挫败感原则。根据该原理，折叠过程以最终稳定形式的相互作用为指导。
Wolynes使用此基本定律以新方式概念化折叠。他的折叠漏斗的顶部代表了蛋白质可以折叠的所有可能方式。随着蛋白质的单个阶段的到来，可能性的数量减少，漏斗变窄并最终达到其功能性天然状态。
每种蛋白质的漏斗崎landscape地形都不一样。它显示出平滑的坡度以及露头，在该露头处，蛋白质的某些部分可能会暂停而其他蛋白质会被赶上，并且还会捕获可能导致蛋白质错误折叠的陷阱。
沃林斯说：“漏斗表明，这种蛋白质尝试的大多数事情都是积极的，而不是浪费时间死胡同。”“事实证明，这解决了所谓的列文萨尔悖论。”悖论说，即使是一个相对短的蛋白质，即100种酸或残基，试图以各种可能的方式折叠，也要花费比宇宙年龄更长的时间才能完成这一过程。
对于随机序列可能是正确的，但对于进化的蛋白质显然不是，否则我们就不会在这里了。沃林斯说：“随机序列会走错路，必须撤消，走回另一条错误路，并且必须撤消。”沃林斯在他的原始论文中将这一过程与醉酒的高尔夫球手漫无目的地在高尔夫球场上四处游荡进行了比较。 。“对于正确的解决方案，没有全面的指导。”
尽管Onuchic和Wolynes一直在推进其理论数十年，但直到最近才有可能使用他们在先前工作的肩膀上发展出的两种截然不同的方法来检验它们对进化的影响。
他们在赖斯理论生物物理中心（CTBP）使用的一种算法称为联想记忆，水介导，结构和能量模型（AWSEM）。研究人员使用AWSEM对蛋白质折叠进行反向工程，这些蛋白质的结构已被X射线晶体学百年历史（但非常耗时）的过程所捕获。
另一个模型，直接耦合分析（DCA），则采取相反的方法。它从序列的遗传根开始，以构建最终蛋白质折叠方式的图谱。仅在基因测序的最新进展中，才有足够大且不断增长的此类信息库可用于定量测试进化。
“现在我们双方都有足够的数据，”沃林斯说。“我们最终可以确认我们在结构模型中看到的折叠物理学与进化模型中的漏斗相符。”
研究人员选择了8个蛋白质家族，它们既具有基因组信息（每个序列超过4,500个序列），又具有至少一个结构实例来进行两轨分析。他们使用DCA为每个基因组序列家族创建了一个单一的统计模型。
关键是选择温度，Onuchic解释说这是从蛋白质的实际折叠（高温）和玻璃化转变（低温）温度得出的抽象指标。他说：“当蛋白质折叠时，它们在寻找一个物理空间，但是当蛋白质进化时，它们就会在一个序列空间中移动，而该搜寻空间就是改变氨基酸的序列。”
如果序列空间中的选择温度太高，搜索将给出所有可能的序列。但是其中大多数都无法正确折叠。较低的选择温度告诉我们折叠对于进化的重要性。
“如果选择温度和折叠温度相同，这将告诉我们蛋白质仅需具有热力学稳定性，” Wolynes说。“但是，当选择温度高于折叠温度下，景观实际上必须被漏斗状”。
Onuchic说：“如果蛋白质进化为寻找漏斗状序列，那么这种进化的特征将投射在我们观察到的序列上。”他说，序列数据与能量结构分析之间的紧密匹配清楚地表明了这种特征，“而且其重要性是巨大的。”
他说：“基本上，我们现在有了两种完全不同的信息资源，即基因组信息和物理信息，可以告诉我们蛋白质折叠的工作原理。”他说，了解进化是如何进行的，应该使人们设计蛋白质的速度更快，因为我们可以改变序列并测试其对折叠的影响。
Onuchic说：“即使您没有完全解决特定的设计问题，也可以将其缩小到实验变得更加实用的地方。”
莱斯大学博士后研究员，合著者尼古拉斯·谢弗尔（Nicholas Schafer）表示：“孤立地使用这些方法中的每一种，都被证明非常有用且功能强大，我们才刚刚开始学习将它们一起使用可以实现的目标。”“我很高兴参与到我认为将围绕这些想法和技术的研究和应用程序的爆炸式增长中。”
法鲁克·莫尔科斯（Faruck Morcos）是该论文的主要作者，而瑞安·郑（Ryan Cheng）是该论文的合著者。两位都是莱斯大学的博士后研究人员。Onuchic是莱斯的生物物理与天文学教授Harry C.和Olga K. Wiess以及赖斯生物科学研究合作基金会CTBP的联合主任。Wolynes是Bullard-Welch基金会科学教授，化学教授和CTBP的资深科学家。
美国国家科学基金会，美国国立卫生研究院，CTBP，德克萨斯州癌症预防和研究所以及D.R.赖斯的Bullard-Welch主席支持这项研究。
研究人员利用了由NSF支持并由赖斯的肯·肯尼迪信息技术研究所管理的数据分析和可视化网络基础设施超级计算机。
出版物：Faruck Morcos等人，“协同进化信息，蛋白质折叠态势和自然选择的热力学”，PNAS，2014年；土井：10.1073 / pnas.1413575111
图像：理论生物物理中心
