Lindsey Abel从一个塑料容器中取出一只麻醉的老鼠，并将其放在实验室的长凳上。她用注射器将粉红色癌细胞的浆液注射到动物右胁皮下。这些细胞曾经属于一个患有舌癌的人，这是一个曾经吸烟的人，尽管进行了放射和手术，他的疾病仍然复发。老鼠是第二只藏有它们的啮齿动物，创建了一种称为患者源异种移植物（PDX）的癌症模型。内部生长的肿瘤将提供可以转移给更多小鼠的细胞。

自从她加入威斯康星州爱迪生大学的Randall Kimple实验室以来，Abel已经执行了数百次此程序。放射肿瘤学家Kimple使用PDX小鼠对在人类中不切实际的人类肿瘤进行实验，例如测试新药并确定预测对治疗反应良好的因素。自2011年以来，他的实验室已创建了50多只PDX小鼠。

Kimple实验室不是唯一这样做的实验室。在过去的十年中，PDX小鼠迅速普及，并开始取代其他在研究和药物开发中为癌症建模的技术，例如植入癌细胞系的小鼠。由于这些模型使用的是新鲜的人类肿瘤碎片，而不是培养皿中生长的细胞，因此研究人员一直希望PDX能够更准确地模拟肿瘤行为，甚至可能有助于指导患者的治疗决策。他们还使研究人员能够探索各种各样的人类肿瘤。今年早些时候发布的PDXFinder目录列出了1,900多种PDX鼠标。但是，在英国的Hinxton的欧洲生物信息学研究所的生物信息学家Nathalie Conte表示，学术界和产业界的实验室里还存在着更多的争吵-已经创建了10,000个PDX。

PDX模型并不完美，但是-科学家开始意识到它们的缺点和复杂性。例如，肿瘤可能与原始样品不同，并且这些模型不能用于测试免疫疗法。现在，生物学家正在审查PDX小鼠，并寻找创造性的方法来应对挑战。马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所研究药物分部负责人杰弗里·莫斯科（Jeffrey Moscow）说：“每个模型在某种程度上都是人工模型。”“真正的问题是这些模型最终将具有怎样的预测能力。”

化身的兴衰

五十多年来，科学家们一直在将人类癌症移植到小鼠体内。例如，在1960年代，研究人员从一名74岁的患有结肠癌的妇女中切除了一个肿瘤，将其切碎，并将这些碎片注入没有免疫系统的小鼠皮肤下。肿瘤生长，然后被切开并移植到更多的小鼠中。但是，该方法并没有获得太大的吸引力。取而代之的是，许多研究人员依赖的是植入了在盘中生长的人类癌细胞的小鼠，因为这比使用活检中的新鲜肿瘤片段便宜且容易。

但是在2000年代初期，研究人员开始担心细胞系异种移植模型可能不能很好地代表人类癌症。他们意识到在这些小鼠中起作用的药物在人中很少起作用，部分原因是随着时间的流逝，细胞在培养物中发生变化。因此研究人员再次转向PDX模型。

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一个早期采用者是马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的癌症研究员Manuel Hidalgo。2002年，他开始与一位患有胆管癌的女性一起工作。Hidalgo建议将她的肿瘤细胞直接注入小鼠体内，看看哪种药物对它们最有效。四年后，伊达尔戈（Hidalgo）共同创立了一家公司，旨在为更多患者提供这些老鼠的“化身”。该公司（现在是新泽西州哈肯萨克的Champions肿瘤学的一部分）开始向肿瘤科医生和患者提供这些模型，作为确定最可能有效的治疗方法的工具。有人预测个性化的小鼠模型将成为癌症治疗的常规部分。

但是，这种方法并没有像公司希望的那样成功。去年，他和他的同事发表了一项研究1，其中包括1,163位寻求冠军肿瘤学服务的人员。由于并非所有的肿瘤都在小鼠体内生长，该公司设法为其中的一半生成了PDX模型。

对于这些人中的许多人来说，小鼠来得太晚了，或者医生没有跟进化身测试。不过，这些模型似乎确实具有预测性：研究人员根据PDX模型中的测试确定了92名接受过治疗的患者，发现PDX预测在87％的时间内都是准确的。

首席执行官罗尼·莫里斯（Ronnie Morris）表示，尽管该公司仍然为想要的人创建化身，但它的注意力已从三年前转移到了个性化模型上。他们花了很长时间才能提供答案，而且花费太多。莫里斯说：“对我们来说，这只是一件坏事。”

科学替身

同时，PDX小鼠在研究领域中的流行度猛增。科学家们接受了这些模型，以增进他们对肿瘤生物学的了解并寻找新药。然而，关于它们是否比以前的模型更好的问题仍然存在。

马萨诸塞州剑桥市Broad Institute癌症项目负责人Todd Golub及其同事分析了代表数十种癌症类型的数百种PDX模型的基因组。他们正在研究基因组中重复的延伸，以及肿瘤细胞通过几只活小鼠时它们如何变化2。肿瘤发展迅速：到第四代，PDX模型的88％至少具有一种大的染色体畸变，并且基因组的中位数受到了12％的影响。

癌症基因组研究挑战了小鼠“化身” / h1>

剑桥诺华公司肿瘤药理学负责人朱丽叶·威廉姆斯（Juliet Williams）说，一段时间以来，基因改变的发生已经很明显了。她说：“他的问题是，您看到的少量漂移在功能上是否重要？”2015年，威廉姆斯和她的同事们组成了250个PDX模型的面板，并用它们测试了60多种药物和药物组合，其中包括少数已获批准的药物3。他们发现，PDX对批准的药物的反应与人类反应所预期的一样。从那以后，威廉姆斯和她的同事收集的所有数据都表明，PDX中的肿瘤会像在人类中一样反应。

但是当Golub和他的同事重新分析数据时，他们发现三种情况下的基因组变化可能改变了测试结果。Golub认为PDX小鼠的工作效果不如植入细胞系的小鼠。他说：“只是，不要把PDX看作是一些神奇的事物。”

Golub和一位同事争辩说要进行国际努力以建立10,000多个癌细胞系4。哈佛医学院的肿瘤学家戴维·韦恩斯托克（David Weinstock）说，这将是福音，并且可以消除对PDX小鼠的需求。但是目前可用的细胞系少于2,000个，而产生新的细胞系是很棘手的。尽管来自这些系的异种移植小鼠可能很有价值，但研究人员在跳过细胞系步骤直接制作PDX小鼠方面取得了更大的成功。温斯托克说：“在一个实验室里用不那么多的钱，也没有那么多的专业知识就制作了350个白血病和淋巴瘤模型。”“可以”制造350个细胞系。 / p>

更人性化的鼠标

但是，PDX小鼠的真正致命弱点是要使肿瘤生长，研究人员必须使用缺乏免疫系统的动物。这使得不可能使用PDX来测试免疫疗法。现在有几个小组正在努力改变这种状况。

位于缅因州巴港的杰克逊实验室从人的脐带中提取干细胞，并将其注入几周大的小鼠体内。这些干细胞分化并形成人类免疫系统的某些部分，主要是T细胞。然后，研究人员将人类肿瘤转移到那些小鼠体内。实验室癌症研究人员詹姆士·凯克（James Keck）说：“有人认为这行得通。”因为脐带血供体与肿瘤供体不匹配，因此T细胞应攻击肿瘤。但是肿瘤具有防御机制，可以阻断免疫系统，因此“十分之十，肿瘤仍在生长”。凯克说。这使科学家能够在具有人类免疫细胞的小鼠模型中测试免疫疗法。

就像在人类中一样，这些疗法总是奏效的。例如，Keck及其同事发现，pembrolizumab（可增强T细胞反应）可抑制携带一个供体干细胞的小鼠的膀胱癌生长，而不抑制携带另一个供体细胞的小鼠的膀胱癌生长，即使两种类型的小鼠都携带相同的肿瘤凯克说：“实际上，这已经接近每个人的要求：模仿临床情况的老鼠模型。”

理想情况下，研究人员希望用同一人的肿瘤和免疫细胞制造小鼠。在宾夕法尼亚州费城Wistar研究所研究黑色素瘤的Meenhard Herlyn及其同事正在尝试利用患者的皮肤或血细胞产生诱导性多能干细胞，然后将其用于产生免疫细胞。Herlyn说，该模型几乎是完整的。

但是即使是这些下一代PDX模型也有缺点。例如，当它们在小鼠之间通过时，肿瘤移植物中的人结缔组织和血管组织逐渐被小鼠等价物取代。

尽管如此，凯克还是对这种可能性感到兴奋。他说：“他不再是你父亲或母亲的异种移植了。”这些是复杂性的模型。我们现在进入了肿瘤学研究的全新水平。

自然560，156-157（2018）